Joen varrelle juurtuva elämä
Varhaisemmalla kivikaudella ilmasto oli nykyistä lämpimämpi, mutta ilmasto alkoi viiletä ja keskilämpötila laskea. Oulujoki oli tärkeä kulkupaikka myös talvisin, etenkin niinä kausina, kun jää oli paksua ja kesti painoa. Suksetkin olivat Suomessa käytössä jo kivikaudelta alkaen. Esimerkiksi Muhokselta ja Vaalasta on löydetty pronssikauden aikainen suksityyppi, joka lienee ollut alueella liikkuneiden lappalaisten käytössä.
Oulujoesta tuli keskiajalla 1000-luvulla entistä tärkeämpi kauppareitti idän ja lännen välille. Sen tarjoama vesistöyhteys oli pitkään alueen nopein kulkuväylä ennen maanteiden ja rautateiden aikaa. Karjalaiset kulkivat turkiskaupoilla ja veivät tuotteita Novgorodin markkinoille. Oulujärvi kokosi suuren määrän vesireittejä, joita pitkin pääsi Vienanmereltä Ouluun saakka ja edelleen vaikka Lapin perukoille asti. Oulujokisuusta tuli tämän vesistöreitin jonkinlainen liikennestrateginen keskuspaikka.
Pysyvää asutusta jokivarteen alkoi tulla 1300-luvulla esimerkiksi Laitasaaren alueelle. Asutus kasvoi, kun pohjoisinta Suomea alettiin Kustaa Vaasan toimesta asuttamaan 1500-luvulla muun muassa savolaisilla uudisasukkailla. Pääelinkeinoja olivat kalastus ja maanviljelys. Ruokavarastoja säännösteltiin pitkien talvien yli ja välillä oli hyvinkin kylmiä koettelemuksen vuosia, jolloin kasvukaudet jäivät lyhyiksi ja viileät kesät hankaloittivat kalastusta.